1961 debuterade han som författare med romanen Kristallögat. Därefter följde titlar som Färdvägen (1963) och Magnetisörens femte vinter (1964), där den sistnämnda blev Enquists genombrott. Med dokumentärromanen Legionärerna (1968) fick han ett internationellt genombrott, och den filmades också under namnet Baltutlämningen (1970) i regi av Johan Bergenstråhle.
P.O. Enquist skriver ofta romaner med dokumentära ämnen, han blandar fakta och fiktion och romanfigurerna är baserade på riktiga personer. Några av hans mest kända romaner är Kapten Nemos bibliotek (1991), Livläkarens besök (1999, som också tilldelades Augustpriset) och Lewis resa (2001).
P.O. Enquist är också dramatiker och har bl a skrivit pjäserna Tribadernas natt (1975), Från regnormarnas liv (1981), I lodjurets timma (1987) och Bildmakarna (1998). Han står även bakom flera filmmanus t ex Baltutlämningen (1970), August Strindberg ett liv (1985), Pelle Erövraren (1987) och Hamsun (1996).
Han har också skrivit självbiografin Ett annat liv som kom 2008, som belönades med Augustpriset. P.O. Enquist har tilldelats en mängd priser och utmärkelser, t ex Nordiska Rådets litteraturpris, Litteraturfrämjandets stora romanpris, ABF:s litteraturpris, De Nios Stora Pris, Augustpriset (2 gånger), Stiftelsen Selma Lagerlöfs pris och Svenska Akademiens nordiska pris. Han har även tilldelats en Guldbagge för bästa filmmanus till Hamsun.
P.O. Enquist har också varit gästprofessor i Los Angeles (UCLA) och vid universitetet i Köpenhamn. Han är också hedersdoktor vid Uppsala Universitet.